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Maladies hormonales : une enzyme majeure, la protéine kinase A en cause

Grâce à l’étude de patients atteints d’une maladie osseuse rare, l’acrodysostose, des chercheurs de l’unité Inserm 986, Caroline Silve, directrice de recherche à l’Inserm, et Agnès Linglart, pédiatre du service d’Endocrinologie de l’Enfant de l’hôpital Bicêtre Hôpitaux Universitaires Paris-Sud – AP-HP, avec la contribution de collègues médecins et biochimistes, ont élucidé le défaut moléculaire responsable d’une résistance généralisée à de nombreuses hormones. Ce défaut intervient au niveau d’un carrefour « universel » dont on ne connaissait pas jusqu’à ce jour le rôle dans la résistance hormonale : la protéine kinase A. La résistance concerne la parathormone, son peptide apparenté, les hormones hypophysaires de la fertilité, la thyréostimuline, la calcitonine, et probablement d’autres signaux passant par cette voie biologique.

 

En 1971, le prix Nobel de médecine est attribué à un médecin américain, Earl Sutherland, « pour sa découverte du mécanisme d’action des hormones » dans lequel il démontre l’existence et le rôle de l’AMPc (adénosine monophosphatase cyclique). Une fois activée, l’AMPc entraine une cascade de réactions qui amplifie le signal initial déclenché par de nombreuses hormones et aboutit à une réponse cellulaire adaptée (par exemple la stimulation de la formation et résorption osseuses par la parathormone, et la stimulation de la lipolyse par l’adrénaline.) Pour ces raisons, on qualifie l’AMPc de « second messager ». Ce mode d’action des hormones via l’APMc est l’un des concepts fondamental de la biologie actuelle. La  protéine kinase A (PKA) en est le médiateur principal chez les mammifères.

 

 

 

Il existe plusieurs types de résistance hormonale bien caractérisés impliquant cette voie de signalisation. Jusque là, les pathologies associées à une résistance de cette voie mettaient en cause essentiellement soit un récepteur, soit la protéine G. Les chercheurs de l’Inserm ajoutent aujourd’hui à cette liste un nouveau syndrome causé par une mutation bien particulière de la protéine kinase A.

A partir de l’observation de patients atteints d’une maladie très rare, l’acrodysostose, les chercheurs ont élucidé le défaut moléculaire responsable d’une résistance généralisée à de nombreuses hormones agissant par la voie décrite dans le schéma ci-dessus.

 

En l’absence de l’AMPc, la PKA existe sous forme inactive où deux sous-unités régulatrices (R sur le schéma) verrouillent deux sous-unités catalytiques (C sur le schéma). La libération des sous-unités catalytiques et donc l’activation de l’enzyme PKA est déclenchée et dépendante de la fixation de l’AMPc aux sous-unités régulatrices.

 

Chez trois patients atteints d’acrodysostose, les chercheurs de l’Inserm ont identifié une mutation ponctuelle récurrente dans le gène codant pour la sous-unité régulatrice de la PKA (PRKAR1A). La mutation inhibe la liaison de l’AMPc à la PRKAR1A, qui ne peut plus libérer la sous-unité catalytique. L’activité de la PKA, médiateur principal de la signalisation via l’AMPc est donc diminuée. De l’avis des deux chercheuses : « C’est la première fois que le rôle de la PKA est mis au jour dans les mécanismes de résistance hormonale.  Il est par ailleurs remarquable que ce défaut soit toujours le même, chez 3 patients issus d’horizons géographiques variés et de familles différentes. »

 

Comme la résistance concerne l’ensemble des hormones agissant par cette voie de signalisation, même si vraisemblablement à des degrés divers, cette découverte devrait s’appliquer aussi bien à la compréhension d’autres maladies hormonales, métaboliques, ou de la croissance osseuse, qu’à la définition de nouvelles cibles et molécules thérapeutiques inattendues.

 

 

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